Hepatita C

Hepatita C

În momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecventă cauză de hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular în lume. In 2010 s-a determinat că la nivel mondial 1 din 12 persoane este infectată cu virusul hepatitei C. România este pe primul loc în Europa ca şi număr de bolnavi de hepatită. Un studiu din 2009 efectuat în Romania a identificat peste două milioane de români infectaţi. Dintre aceştia, doar 4500 de pacienţi/an sunt trataţi prin programele Casei Naţionale de Sănătate, datorită faptului că tratamentul medicamentos este scump, ceea ce inseamnă foarte puţin. De aceea este bine sa ştiţi că există şi alte substanţe active împotriva virusului hepatitei C şi a efectelor sale distructive asupra ficatului, substanţe făcute de Natură şi „împachetate” în ceea ce unii numesc buruieni.

Virusul hepatitic C (HCV) este un virus ARN din familia Flaviviridae. Este un virus mic, cu diametrul de 55 – 65 nm, încapsulat; secvenţa genomică este complet identificată şi descrisă cu ajutorul metodelor biomoleculare.

HCV a fost descoperit în 1988 de Bradley şi Haughton prin sinteza de AND complementar (c DNA) la ARN viral izolat prin ultracentrifugarea extinsă a plasmei unui cimpanzeu infectat. C DNA a fost clonat în Escherichia coli şi fragmente ale genomului izolat au fost secvenţionate şi, apoi, inserate laolaltă.

În 1970, hepatita non A non B  a fost recunoscută ca entitate pentru prima dată. Hepatita acută posttransfuzională părea o afecţiune benignă. În cursul aceluiaşi an s-a observat cu îngrijorare că cca. 50 % din cazuri evoluau spre cronicizare.

În 1980, au început să apară cazurile de carcinom hepatic descrise la pacienţii cu hepatită cronică non A non B. În cursul acestei decade, pacienţii asimptomatici şi cu nivele aproape normale de transferaze au evoluat spre ciroză simptomatică, encefalopatie, varice esofagiene.

Rata progresiei spre ciroză părea să fie (şi încă se menţine ) cca. 20%

Dacă se ia în considerare faptul că aproape un sfert din pacienţii cu hepatită cronică din Statele Unite şi Europa au hepatită C  şi că aproape un sfert din aceştia au decompensare hepatică necesitând transplant hepatic, se impune concluzia că hepatita cronică C este o afecţiune progresivă, a cărei severitate creşte în timp.

Este încă neclar dacă infecţia HCV este progresivă la toţi pacienţii. Se pune problema dacă progresia apare doar la o minoritate sau toţi pacienţii progresează dacă sunt urmăriţi o perioadă suficient de lungă.

 Riscul de malignizare reprezintă un alt aspect ce conferă gravitate acestei boli.

Datele retrospective arată că, în medie, hepatita cronică apare după 10 ani de la infecţie, ciroza după 20 ani, iar carcinomul hepatocelular după 30 ani.

Rata progresiei de la hepatita cronică spre ciroză şi cancer este dramatic de mare în hepatita C faţă de hepatita B.

Hepatita C – Perioada de incubatie şi de contagiune

Virusul hepatic C are o perioadă de incubaţie ce variază între 14 şi 180 de zile (mediu – 45 de zile). Majoritatea persoanelor infectate cu virusul hepatic C nu manifestă nici un fel de simptome, iar puţinii care totuşi prezintă simptome, sunt rareori diagnosticaţi cu hepatita C. Acest fapt se întâmplă din cauză că simptomele ce apar – anorexie, oboseală, durere abdominala, icter, iritaţii cutanate, manifestări pseudo-gripale – sunt de obicei asociate cu alte afecţiuni. Persoanele care suferă de hepatita C cronică prezintă un risc mai ridicat de evoluţie către ciroză şi cancer hepatic.

Hepatita C – Transmitere

1. Grupe de risc

Posibilitatea de infectare cu HCV este crescută în anumite grupuri de risc bine definite :

-          utilizatorii de medicamente intravenoase;

-          persoanele care au primit transfuzii de sânge;

-          hemofilici;

-          pacienţii supuşi hemodializei;

-          personalul medical cu expunere profesională la sânge;

-          tatuaje şi piercing.

În mod clar, transmiterea HCV pentru aceste categorii se face prin expunere parenterală la virus.

Riscul transmiterii pe cale sexuală a HCV poate fi apreciat examinând populaţii cu diferite comportamente sexuale. La homosexuali, riscul de contaminare a fost asociat cu creşterea numărului de parteneri. La prostituate, riscul de a dobândi infecţia HCV a fost asociat cu numărul crescut de parteneri, antecedente de alte boli transmisibile pe cale sexuală, neutilizarea prezervativului şi activităţi sexuale ce implică traumatisme.

De asemenea, cei expuşi unei convieţuiri de lungă durată cu un membru al familiei infectat sau care utilizează medicamente injectabile, constituie un grup cu risc crescut de infecţie HCV.

2. Transmiterea verticală

În ceea ce priveşte transmiterea verticală, rata transmiterii infecţiei de la mamă la copil variază în funcţie de studiu cu limite între 0%  şi 10%. Coinfecţia HCV – HIV la o gravidă se pare că nu determină o creştere a ratei de transmitere a infecţiei HCV la copil.

Titrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea mai mare de transmitere a infecţiei cu HVC de la mamă la copil.

Ca şi în cazul altor infecţii virale, transmiterea este afectă de : tipul şi dimensiunea inoculului, calea de transmitere, încărcătura virală.

Nu s-a descoperit încă o relaţie între genotipul viral şi calea de transmitere a infecţiei HCV.

3. Prevenirea transmiterii infecţiei HCV

Prevenirea transmiterii hepatitei C ridică probleme.

Folosirea testelor screening la donatorii de sânge, ţesuturi şi organe, previne transmiterea infecţiei HCV pentru aceste tipuri de expunere.În momentul actual însă, aceste moduri de transmitere sunt responsabile pentru un număr mic de îmbolnăviri.

Modificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea numărului de îmbolnăviri, aşa cum a fost recent observat în cazul utilizatorilor de medicamente injectabile.

Dacă se consideră că toţi indivizii pozitivi anti HCV sunt potenţial infectaţi, ei nu vor dona sânge sau organe şi vor fi sfătuiţi ca obiectele personale ca periuţa de dinţi sau aparatul de ras să fie folosite doar de ei.

În ceea ce priveşte riscul transmiterii sexuale, nu există date certe care să permită sfătuirea individului de a evita transmiterea infecţiei pe această cale. Totuşi, e necesar ca ei să fie informaţi asupra potenţialului de transmitere pe cale sexuală.

În cazul persoanelor cu parteneri sexuali multipli, se recomandă folosirea prezervativului, scăderea numărului de parteneri, informarea partenerilor asupra riscului de infecţie. Se practică testarea pentru HCV a partenerilor sexuali expuşi şi, dacă sunt pozitivi, evaluarea lor clinică, biochimică şi histologică.

De asemenea, datele actuale nu permit sfătuirea unei femei de a evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti HCV. Totuşi femeia trebuie informată asupra riscului redus, dar precizat de infectare a copilului.

Important! Nu există deocamdată vaccin care sa induca protecţie împotriva virusului hepatitei C.

hepatita C – Semne şi simptome

Mulţi pacienţi cu hepatită cronică C sunt complet asimptomatici. Atunci când simptomele sunt prezente, sunt de obicei uşoare, nespecifice şi intermitente.

Simptomele includ:
- oboseala;
- sensibilitate sau disconfort la nivelul hipocondrului drept (sub coastele din partea dreaptă);
- greaţă;
- inapetenţă (scăderea apetitului alimentar);
- dureri musculare;
- dureri articulare.

Similar, examenul fizic poate fi normal sau poate releva sensibilitate la palparea ficatului sau hepatomegalie uşoară (creşterea ficatului în dimensiuni). Unii pacienţi au steluţe vasculare (nişte pete roşii sub formă de stea) sau eritem palmar (palma roşie pătată).

Manifestări extrahepatice în hepatita C

 

  • Mecanism autoimun sau formare de complexe imune
  1. Crioglobulenemia mixtă esenţială
  2. Hepatita autoimună
  3. Glomerulonefrita
  4. Tiroidita
  5. Sindrom Sjogren
  • Afecţiuni dermatologice
  1. Porfiria cutanată tardivă
  2. Lichenul plan
  • Alte posibile asocieri
  1. Fibroza pulmonară idiopatică
  2. Deficienţa de IgA
  3. Ulcer cornean Mooren
  4. Sindrom Behcet
  5. Poliartrita
  6. Sindrom Guilliain-Barre
  7. Purpura trombocitopenică idiopatică

Diagnosticul serologic în infecţia cu virusul hepatitei C

1. Diagnosticul serologic al hepatitei implică detectarea:

a)      Anticorpilor antiHCV, contra antigenelor specifice structurale  sau nonstructurale ale HCV. Aceşti anticorpi apar târziu, în medie la 15 săptămâni de la debutul bolii. Asociaţi cu un titru înalt al transaminazelor serice sugerează infecţie acută (mai ales când hepatita survine recent posttransfuzional). Persistenţa, luni de zile, a anticorpilor împreună cu transaminaze cu valori ondulante, aproape normale, atestă infecţia cronică.

b)      ARN-HCV ce apare precoce în hepatita acută C. Persistenţa ARN-HCV indică cronicizarea.

2. Teste ELISA

Tehnicile de evidenţiere a anticorpilor (Ac) antiHCV sunt folosite ca teste screening la donatorii de sânge şi organe şi rămân prima alegere pentru diagnosticul infecţiei HCV.

Testele se adresează unuia sau mai multor antigene din diverse regiuni ale genomului viral.

Astfel:

  • Testele de generaţia I – antigen recombinat corespunzând regiunii NS4;
  • Testele de generaţia a II-a – antigen de miez şi antigen recombinat din porţiunea de NS3 (C­100)
  • Testele de generaţia a III-a – antigene recombinate corespunzând regiunii NS5

Utilizarea testelor de generaţia a II – a în locul celor din generaţia l – a la pacienţi cu hepatită acută C posttransfuzională a permis detectarea seroconversiei la o proporţie mai mare de pacienţi.

În studiul unui grup de donatori de sânge s-au folosit ca teste screening teste ELISA de generaţia I şi a II-a. Incidenţa infecţiei HCV a fost de cca. 10%. Proporţia de falşi negativi pentru testele de generaţia I a fost de 1.5%, iar pentru cele de generaţia a II-a a fost de 0.48%.

Ac anti NS4 şi NS3 apar mai devreme şi persistă în ser, în timp ce Ac antiC100 tind să scadă în timp.

Testele ELISA de generaţia a III-a au sensibilitate crescută şi sunt indicate pentru:

  • Testarea pacienţilor imunodeficienţi
  • Confirmarea testelor RIBA-2 indeterminate
  • Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon în timpul fazei acute.

3. Teste RIBA

Cel mai bun test suplimentar este RIBA 3 ce se adresează antigenelor recombinate din porţiunea NS3, peptida C100­ şi proteine recombinate din porţiunea NS5.

RIBA 3 nu este un test screening. La majoritatea pacienţilor sunt suficiente pentru diagnosticul infecţiei HCV test screening ELISA pozitiv, prezenţa factorilor de risc şi nivele crescute de transaminaze.

Testul suplimentar este indicat pentru:

  • Confirmarea testului ELISA pozitiv la donatorii de sânge cu nivele normale de transaminaze şi fără factori de risc
  • Diagnosticul diferenţial cu hepatite autoimune
  • Confirmarea seroconversiei

La donatorii de sânge cu teste ELISA 2 în mod repetat pozitive, se aplică un test RIBA 2 pentru confirmarea pozitivităţii. Circa 60% sunt  confirmaţi pozitivi, circa 13% sunt negativi. Există o proporţie de pacienţi cu reacţii indeterminate şi cu reactivitate izolată pentru antigenele C22, C33 sau C100.

La evaluarea acestor pacienţi, se constată că prezintă istoric de expunere parenterală (transfuzii), la fel ca cei RIBA 2 pozitivi.

Testarea PCR (de trei ori în şase luni) la pacienţii cu teste RIBA indeterminate a fost la circa 75% intermitent pozitivă. Majoritatea au nivele normale persistente de transferaze şi biopsia hepatică cu histologie normală sau modificări minime.

Prevalenţa pozitivităţii la testarea ELISA la donatorii de sânge din Barcelona a scăzut de când s-au introdus testele ELISA 3. Doar 21% au fost confirmaţi ca pozitivi de RIBA 3, circa 50% fiind negativi. Majoritatea indeterminaţilor erau doar reactivi anti NS5 şi nici unul nu era infectat cu HCV.

4. PCR

Efectuarea unui test PCR pentru detectarea HCV-ARN este dificilă. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea îngheţării şi a dezgheţării sunt momente critice. Există un risc crescut de contaminare datorită sensibilităţii înalte a tehnicii PCR.

Testul Amplicot este relativ uşor de realizat. În circa 6 ore un tehnician poate procesa între 16-24 de probe. Avantajele acestui test includ: standardizarea, reproductibilitatea şi sensibilitatea. Indicaţiile testului PCR includ:

  • Detectarea HCV-ARN la cei de la RIBA indeterminat
  • Diagnosticul infecţiei HCV la imunodeficienţi
  • Diagnosticul de hepatită acută seronegativă
  • Diagnosticul infecţiei HCV la nou-născuţi din mame infectate
  • Monitorizarea tratamentului antiviral
  • Diagnosticul infecţiei HCV la persoanele seronegative la risc (hemodializaţi, transplantaţi)
  • Confirmarea diagnosticului de hepatită cronică C la cei cu boli autoimune (precum crioglobulinemia ) negativi la testarea ELISA sau RIBA.

Standardizarea cantitativă a nivelelor de HCV-ARN se poate face prîntr-un test Quantiplex.

Acest test este indicat la :

  • Gravide pozitive anti-HCV pentru a aprecia riscul transmiterii verticale
  • Monitorizarea terapiei cu interferon
  • Diagnosticul recurenţei hepatitei C la pacienţii cu transplant hepatic

În practica clinică, indicaţia terapiei cu interferon se face pe baza examenului histopatologic.

Aceste tehnici nu sunt esenţiale pentru  urmărirea pacienţilor în timpul tratamentului, pentru că există o bună corelare între răspunsul biochimic, normalizarea transferazelor, răspunsul histologic şi răspunsul virologic.

Pot fi utile pentru determinarea HCV-ARN la şase luni şi un an după tratament la pacienţi cu răspund biochimic complet pentru  a fi siguri că şi răspunsul virologic e complet.

Examenul  histopatologic în hepatita cronica C 

Aprecierea severităţii hepatitei cronice C se face pe baza examenului histopatologic. Se urmăresc 2 aspecte: activitatea inflamatorie şi extensia fibrozei.

Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica în grade de la 1 la 3.

Gradul 1 înseamnă necroza inflamatorie localizată la spaţiile porte. Extinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, aşa numita piecemeal necrosis, semnifică activitate inflamatorie moderată ( gradul 2 ). În formele severe sunt afectaţi lobulii; frecvent centrele de necroză confluează apărând aspecte de bridges necrosis sau multilobular necrosis (gradul 3).

Extensia fibrozei indică progresia bolii şi, eventual, dezvoltarea cirozei. Se apreciază în stadii de la 1 la 3.

Fibroza limitată la spaţiile porte apare în formele uşoare de hepatită cronică C  ( stadiul 1 ). Dacă fibroza se extinde în parenhim sub formă de septuri este vorba de o formă moderată ( stadiul 2 ). Extinderea până la vena centrolobulară sau până la spaţiile porte vecine semnifică o fibroză severă (stadiul 3).

Fără acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu îşi  mai păstrează dispunerea spre polul vascular, dispărând arhitectura canaliculului biliar intralobular fără pereţi proprii.

Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza examenului histopatologic în forme uşoare, moderate şi severe este utilă pentru aprecierea gradului de progresie şi a severităţii bolii.

În hepatita cronică C, la examenul histopatologic se descrie o triadă formată din:  agregate limfocitare în spaţiul port, leziuni de ducte biliare şi steatoză hepatocitară.

Agregatul limfocitar prezintă un centru germinativ format din limfocite B şi celule prezentatoare de antigen, centrul fiind înconjurat de limfocite T.

Dispunerea agregatului limfocitar lângă ductul biliar explică infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mărginesc ductul biliar.

Steatoza a fost observată în mai mult de jumătate din biopsiile pacienţilor cu hepatită cronică C.

În 2/3 din cazuri a fost observată prezenţa a cel puţin 2 din aceste 3 caracteristici morfopatologice.

Aceste modificări histopatologice apar frecvent în hepatita cronică C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile ductelor biliare pot apare şi în hepatita autoimună sau hepatita cronică B.

Examenul histopatologic  al pacienţilor cu hepatită cronică C a evidenţiat în unele cazuri depozite de fier în cantitate variabilă. Aceste depozite se pot cuantifica cu un scor de la 1 la 4, analizând depunerile de fier din spaţiul port, celulele sinusoidale şi hepatocit separat, rezultând un scor compus.

Scorul 4 apare în cazuri de hepatita cronica C asociată cu alte boli ca hemofilia sau siclemia.

În majoritatea cazurilor de hepatita cronica C apar depozite de fier în hepatocite şi celulele sinusoidale ( scor 1 ), iar în unele cazuri se descriu depozite în celulele sinusoidale şi spaţiile porte (scor 2).

Fiziopatologia infecţiilor persistente cu virusul hepatitei C 

HCV produce leziuni hepatice direct (mecanism citopatic) şi indirect (mecanism mediat imunologic).  Studiile efectuate în ultimii ani au arătat că HCV evită cu succes tentativele de eliminare ale sistemului imun, astfel încât rata cronicizării infecţiei HCV este mare (60 – 70%). Persistenţa infecţiei HCV este determinată de factori virali (genotip, quasispecii, nivelul viremiei, masa virală infectantă) şi factori ai gazdei (răspuns imun umoral şi celular, interferon, coinfecţie HBV şi HIV, etilism ).

Rata eliminării HCV este de cca. 15% şi este mai bună la subiecţii cu nivel redus al viremiei, genotip 1,2a sau 3, la tineri, nedeprimaţi imun şi este scăzută la subiecţii cu nivel ridicat al viremiei, genotip 2b, cu deficite imune, vârstnici, alcoolici.

Există o relaţie inversă între intensitatea răspunsului imun contra virusului şi nivelul viremiei.

Subiecţii ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite T  CD4 Å contra antigenelor HCV tind să prezinte cele mai scăzute nivele ale viremiei şi sunt cei ce răspund cel mai bine la terapia cu interferon.

1. Mecanismul lezional direct

Mecanismul lezional direct este susţinut de următoarele observaţii:

  1. HCV e înrudit cu familia Flavivirusurilor ce prezintă importante proprietăţi citotoxice;
  2. Legătura dintre gravitatea leziunilor hepatice şi masa virală infectantă;
  3. Absenţa infiltratului limfocitar din zonele de necroză hepatocitară;
  4. Distribuţia focală a zonelor de necroză;
  5. Relaţia dintre replicarea HCV şi nivelul transferazelor;
  6. Scăderea ARN-HCV şi a nivelului de transferaze la 4-6 săptămâni de la începutul terapiei cu interferon.

Efectul citopatic direct este susţinut de unele date provenite din domeniul transplantului hepatic. Genotipul 1b pare să fie asociat cu forme severe de infecţie cronică, această observaţie putând fi explicată de efectul citopatic direct al acestui subtip. Grupul de pacienţi infectaţi cu subtipul 1b, după transplantul hepatic, a evoluat rapid spre ciroză faţă de grupul celor infectaţi cu alte subtipuri.

 2. Mecanismul lezional indirect  este susţinut de: 

1. În cadrul infecţiei cu HCV s-au identificat autoanticorpi: anti GOR , antinucleari, şi antimitocondriali şi s-a observat asocierea infecţiei HCV cu diverse afecţiuni cu mecanism patogenic autoimun.

2. În hepatita cronică C s-au evidenţiat agregate limfoide dense cu centri germinativi, celule dendritice şi limfocite B activate înconjurate de limfocite T helper şi T citotoxice sau supresoare activate.

3.Răspunsul imun umoral in hepatita C: 

Se cunoaşte faptul că există răspuns imun umoral antiproteine de anvelopă, proteine ce variază rapid în timp. Astfel, variaţia proteinelor de anvelopă reprezintă un proces de evitare imună.

 Selecţia variantelor antigenice poate afecta pătrunderea virusului în celulă şi poate altera tropismul virusului.

În momentul actual se acceptă ipoteza că există replicare virală în celulele limfoide ceea ce ar explica de ce pacienţii trataţi cu interferon în stadii precoce ale infecţiei au o rată mai mare de răspuns decât cei trataţi tardiv.

Infecţia celulelor limfoide poate fi o manifestare tardivă sau poate indica generarea de noi mutanţi sub presiunea de selecţie imună determinată de terapia cu interferon.

Datele privind alte infecţii virale susţin că, teoretic, infecţiile virale persistente reprezintă infecţii ale sistemului imun, acesta putând fi şi cazul infecţiei HCV.

4. Răspunsul imun celular in hepatita C 

Nu sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele T CD4Å şi CD8Å  eşuează în încercarea de a distruge o celulă hepatică infectată.

Faptul că infecţia persistă sugerează faptul că celulele CD4Å nu pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici prin sinteza de citokine litice.

Se susţine ipoteza că peptidele virale se ataşează pe suprafaţa limfocitelor CD4Å (la nivelul MHC II) împiedicând activarea receptorilor limfocitari.

Asemenea peptide inhibitorii pot asigura conţinuarea replicării virale şi exprimarea pe suprafaţa hepatocitului de proteine virale fără ca celula să fie detectată şi distrusă de către limfocite.

Aceeaşi posibilitate există şi pentru limfocitele CD8Å (ataşarea producându-se la nivelul MHC I).

Există date în literatură despre răspunsuri imune ce neutralizează virusul. Există studii despre cimpanzei infectaţi cu HCV, ce au prezentat răspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei. Dacă în momentul de vârf al răspunsului imun, cimpanzeii veneau în contact cu altă tulpină de HCV, erau protejaţi de infecţia cu această nouă tulpină sau, cel mult, făceau o infecţie de scurtă durată. Mai târziu însă, cimpanzeii pot fi infectaţi cu această nouă tulpină.

Un caz similar este acela al pacienţilor hemofilici ce prezintă frecvent multiple infecţii cu diferite tulpini virale.

Deşi răspunsul imun celular  limitează temporar efectul citopatic al HCV, în majoritatea cazurilor se constată progresia leziunilor hepatice datorită persistenţei virusului.

Persistenţa HCV este rezultatul eludării sistemului imun prin intermediul mutanţilor genomici, a părţiculelor virale defective, a localizărilor extrahepatice virale. Rata crescută a replicării virale favorizează apariţia mutanţilor genomici şi a părţiculelor virale defective. Mutanţii genomici prezintă configuraţii antigenice inedite ignorate de sistemul imun.

Astfel, modificarea conţinuă a structurii antigenice asigură supravieţuirea virusului în condiţii imunologice ostile.

Studiile experimentale arată că antigenele virale  sunt procesate de celulele Kuppfer şi prezentate limfocitelor T helper 1. Acestea se activează şi stimulează, în conţinuare, limfocitele T supresoare / citotoxice şi limfocitele B.

Limfocitele T helper activate produc IL2, IL4 şi Inf g. IL2 şi Inf g activează limfocitele T supresoare / citotoxice a căror ţinta o constituie hepatocitele infectate purtătoare a antigenelor HCV.

IL4 este secretată de limfocitul T helper 2, prezenţa ei exprimând activarea sistemului autoreglator al citokinelor.

Deoarece nivelul IL5 şi IL6 este redus se presupune că, în hepatita cronică C, răspunsul imun umoral joacă un rol secundar.

Anticorpii anticapsidă tip IgG apar la 4 – 6 săptămâni de la debutul infecţiei HCV şi reprezintă un marker  sensibil al infecţiei, în timp ce anticorpii de tip IgM se corelează cu stadiul replicării HCV.

În concluzie cronicizarea infecţiei HCV se produce frecvent şi este determinată de un complex de factori legaţi de virus şi gazdă.

Tratament hepatita … –>