Hepatita B

Hepatita B

Etiologie 

Hepatita B constituie o problemă majoră de sănătate publică în toate ţările globului datorită numărului mare de cazuri şi evoluţiei sale imprevizibile. În lume există la ora actuală peste 300 milioane de purtători cronici de virus B.  Se defineşte în mod tradiţional ca purtător cronic persistenţa AgHBs, peste 6 luni de existenţă abolii.
În România ponderea hepatitei B este de 22 % din totalul cazurilor, dar diferă după grupurile de vârstă: 10,6 % la copii până la 15 ani, pe când la adulţii de peste 30 de ani proporţia hepatitei B este 43 %.

În ultimile decenii s-a înregistrat o creştere a morbidităţii prin hepatita B.  Acest lucru se datorează multiplicării manoperelor medicale, creşterii numărului de transfuzii de sânge şi derivate şi înmulţirea centrelor de dializă, folosirii drogurilor pe cale parenterală, aglomerării urbane şi transmiterii venerice, creşterii conţinue a purtătorilor cronici. Binefacerile civilizaţiei, am putea spune, pentru ca menţinerea unui umor sănătos ne aproprie de vindecare!

Curba epidemică sezonieră a hepatitei virale B are un aspect uniform, monoton, cu un debit lunar aproape constant, ca vârstă domină adulţii; dintre profesiuni, important este domeniul medico-sanitar.

Rezervorul de virus este reprezenţat de:

  • bolnavi cu hepatita virală acută B
  • bolnavi cu hepatită cronică-purtători de AgHB (34-56 % în România)
  • bolnavi cu ciroză posthepatică
  • purtători cronici-aparent sănătoşi de AgHBs
  • bolnavi cu cancer primitiv hepatic.

Infecţiozitatea este maximă la cei ce au în sânge părţicule Dane şi Age şi cei cu ADN polimerază (bolnavii cu hepatită cronică agresivă, cei cu hepatită cronică trataţi cu imunosupresire şi cei aflaţi în faza iniţială a bolii).

Produsele umane care conţin VHB sunt: sângele şi derivate de sânge, sângele menstrual, diferite secreţii (bila, sperma, secreţii vaginale, laptele de femeie), saliva, secreţii nasofaringiene, urină, materii fecale.

Perioada de contagiozitate e semnalată de prezenţa în sânge a AgHBs, durează de la a VI- a zi de la inoculare şi persistă 1-2 luni (la unii chiar un an).

Persistenţa AgHBs în sânge mai mult de 3 luni arată un risc mare, acela de a rămâne purtători cronici de VHB.  Calea de transmitere este în principal parentală, dar şi prin contact direct cu secreţii ce conţin VHB.  Transmiterea prin lapte e puţin probabilă, datorită conţinutului scăzut în VHB şi datorită existenţei unor anticorpi specifici prezenţi în lapte.

Virusul hepatitei B face parte din familia Hepadnaviridae din care mai fac parte încă trei virusuri la animale cu caractere similare (hepatotropism şi structură): virusurile hepatice ale veveriţei, marmotei şi raţei de Pekin. De unde se vede că şi marmotele fac hepatită!

         Virusul hepatitei B este un corpuscul sferic cu dublu contur cu un diametru de 43 nm.  Se numeşte şi paticula Dane, poate infecta experimental cimpanzeul şi maimuţa Rhesus.  Se poate găsi în sânge sub forma sa completă sau sub forma unor componente.  Virionul complet, singurul infectant are la exterior un înveliş gros de 7 nm format din antigenul superficial (AgHBs) denumit înainte şi antigenul Australia, care segăseşte şi liber în sânge, iar în interior miez (core, nucleocapsidă) cu diametrul 28 nm constituit din antigenul central (AgHBc) care nu se găseşte liber în sânge, dar poate fi demonstrat prin imunofluorescenţă în nucleul hepatocitelor infectate (sau alte tehnici de laborator).  În miez se găseşte şi un ADN circular cu două spirale şi o ADN polimerază (enzimă ce părţicipă la şi fără de care nu se poate realiza multiplicarea virală) ce poate fi găsită în ser.  Între înveliş şi miez se află AgHBe (cu subdeterminanţii 1 şi 2), care este o proteină solubilă ce se găseşte în sânge numai împreună cu AgHBs şi mai ales cu părţicula Dane şi este evidenţiabilă serologic.

         În celula hepatică au fost puse în evidenţă 4 tipuri de antigen HB: AgHBs în citoplasmă şi AgHBc şi antigenul delta în nucleu:  AgHBs este de obicei produs în exces şi este uşor pus în evidenţă în ser prin diverse metode serologice.  Văzut la microscopul electronic, el apare sub două aspecte: părţicule sferice cu diametrul de 20nm şi părţicule tubulare sau filamentoase de lungimi variate şi un diametru tot de 20nm.  El are o structură antigenică complexă.

         Toate serurile AgHBs posedă undeterminănt comun specific de grup, denumit a, alţi doi determinănţi specifici de tip cu două variante care se exclud reciproc: d sau y, w sau r.  Se pot diferenţia astfel mai multe subtipuri de AgHBs dintre care principalele sunt: adw, adr, ayw şi ayr.

         Între subtipuri există o imunitate încrucişată, dar nu completă, fiind posibile infecţii succesive cu subtipuri diferite.  Determinărea subtipurilor are valoare în studii epidemiologice. Virusul hepatitei B se cultivă greu în vitro.  Nu are efect citopatic.  VHB are o rezistenţă deosebit de mare faţă de unii agenţii fizici şi chimici.

         Patogenie 

         Infecţia se realizeaza preponderent pe cale parentrală dar şi digestivă sau prin contract sexual “hepatita venerică”.

         In perioada HVB procesele imunologice au rol esenţial.

         In funcţie de răspunsul imun infecţia cu VHB poate evolua sub următoarele aspecte.

         – starea de purtător sanatos la subiectii cu toleranţă imunologică completă, adică neproducerea de anticorpi.

         – boala inaparentă la subiecţii cu răspuns imun direct.

         – forma fulminantă, de obicei letală, cu producerea masivă, precoce de anticorpi, şi necroză hepatică.

         – boala cronică, cu deficit imun care determină şi manifestări extrahepatice: poliartrită, exantem, unele glucorulonefrite subacute sau cronice, etc.

         La bonlavul la care hepatita B se vindecă (80-90%) etapele patogenice sunt:

         – apariţia AgHB3 în sange la 7-8 zile de la infectie

         – citoliza hepatocitelor – creşterea TGP cu 2 săptămâni înaintea semnelor clinice

         – apariţia sindromului clinic cu febră, artralgii, exanteme urticariene

         – apariţia icterului;

         – convalescenţa – AgHBs a dispărut şi creşterea TGP;

         Aproximativ 10-20 % dintre bonlavi nu se vindecă, infecţia realizând mai multe aspecte:

         – starea de purtător cronic, asimptomatic;

         – forma fulminantă sau subfulminantă;

         – hepatita cronică la subiecţii incapabili să elimine virusul din ficat;

         – trecerea cu sau fără hepatită cronică activă spre ciroză şi cancer hepatic primar.

După pătrunderea VHB în sânge pe diferite căi de transmitere, acesta se ataşează de membrana hepatocitelor, ataşare mediată de un receptor de albumină din învelişul viral.  virusul pătrunde în hepatocit unde se replică (timp de 10 – 12 zile), după care urmează eliberarea extracelulară a virusului şi invazia celoralte hepatocite.

         VHB nu determină direct ciroză hepatică, ci prin intermediul reacţiilor imunitare ale organismului.  În acest sens pledează:

-         existenţa stării de purtător simptomatic cronic de virus care se însoţeşte de AgHBs crescut în sânge, în contrast cu situaţia din hepatitele cronice agresive, cu leziuni întinse celulare şi cu titruri mici de AgHBs (sau absent)

-         situaţia persoanelor cu deficit imunologic, care devin purtătoare cronice asimptomatice de AgHBs, sângele lor fiind extrem de infecţios fără să prezinte manifestări clinice.

-         purtători de imunităţi celulare umorale la bolnavii cu hepatită B.

Un rol important îl joacă imunitatea prin TT helper care recunoscând antigenele virale de pe suprafaţa hepatocitelor activează LB pentru sinteza de anticorpi cu formarea de complexe Ag – Ac. Sunt distruse atăt virusul cât şi hepatocitelor infectate.  Procesul este controlat de Ts în cazul formării excesive de anticorpi şi autoanticorpi. Sistemul imun celular intervine în citoliză şi prin limfocitele K şi NK precum şi prin activarea macrofagelor.  Când imunitatea celulară e deprimată, (ex: leucoze, boli limfoprolimferative şi cei trataţi cu imunosupresoare) rezultă o antigenemie persistentă, din cauza multiplicării conţinuă a VHB.

Este cunoscut că terapia cu corticoizi în VHB favorizează activarea infecţiei determinând recăderi, persistenţa antigeniei şi cronicizarea bolii şi de aceea nu se mai prea foloseşte.

În evoluţia infecţiei cu VHB survin următoarele situaţii:

1. Hepatita acuta virala B cu evoluţiei normală, forma autolimitată a bolii (80-90 %).

              Succesiunea evenimentelor arată astfel:

      în perioada de incubaţie:

•        AgHBs apare în sânge (cel mai devreme  în a VIII – a zi);

•        apar secvenţe de ADN viral în ser.

      în perioada de prodromală:

•        apar complexe imune, expresia lor clinică;

•        apariţia de artralgii, febră, erupţii urticariene.

      în perioada de stare:

•        cresc TGO şi TGP;

•        eliminarea Ag viral şi a complexelor imune;

•        apar anticorpi antiAHBc (primii) urmaţi de Ac antiHBs;

      în perioada de convalescenţă şi de vindecare:

•        dispariţia AgHBs din sânge ;

•        platou al Ac antiHBs;

•        curba Ac antiHBc scade (dispar cu totul într-o vindecare completă).

Pot exista şi infecţii asimptomatice cu dezvoltarea imunităţii specifice.

Tot o formă autolimitată este şi VHB cu răspuns primar de Ac antiAgHBs în care după o incubaţie mai scurtă apare hepatita caracterizată prin apariţia de Ac antiHBs şi Ac antiHBc, în timp ce nu poate fi pus în evidenţă.

         Evoluţia este medie sau uşoară şi urmată de vindecare.

2       Infecţia persistentă cu VHB (infecţie cronică) 10-20 %.

      faze replicative în care virusul se multiplică       (markerii de replicare prezenţi):

•        ADN viral liber în citoplasma hepatocitelor;

•        ADN viral în aer;

•        AgHBc;

•        activitate crescută a ADN polimerazei;

•        infectivitatea serului crescută.

      faze nereplicative

•        ADN viral integrat în genonul hepatocitelor;

•        Ac antiAgHBe;

•        AgHBs în ser;

•        infectivitatea serului scăzută.

Forma cronică de hepatită B se caracterizează prîntr-o activitate a imunitaţii celulare cu imposibilitatea de a elimina VHB.  Evoluţia în conţinuare poate fi spre ciroza sau spre cancer primar hepatic (prin integrarea ADN viral în genomul hepatic).

Infecţia cronică cu VHB, însoţita de o productie persistenta de complexe imune (care fixează şi activează complementul) determină leziuni extrahepatice vasculare (vasculite, polioarterita nodoasă), renale (EN), cutanate (dermita papuloasă), crioglobulinemie mixtă esenţială.

Pot apare fenomene autoimune cu prezenţa de autoanticorpi nespecifici (antinucleari, antimitocondriali şi antialbumina, etc.)

În procesul de cronicizare pot interveni şi factori genetici; tipurile HLCW4 şi HLBW55 se insotesc mai frecvent de cronicizare.

Forma fulminantă – cea mai gravă a hepatitei virale, este caracterizată histologic prîntr-o necroză masivă hepatică, brusc instalată, iar clinic şi biochimic prin tabloul de LHA cu evolutie rapidă spre comă şi exitus (80 – 85%).

Mecanismul de producere este imunopatologic, necroza hepatică survenind ca rezultat al fixării de antigene virale în hepatocite şi al distrugerii lor de către limfocitele imunocompetente.

Mecanismul lezional s-ar datora iniţial unui răspuns imun anormal al imunitatii umorale, în lipsa unui control supresiv prin limfocite T supresoare.  Se realizează o producţie excesivă şi precoce de anticorpi, urmată de formarea de complexe Ag – Ac care se depun pe hepatocite, determinând leziuni hepatice sub forma unei necroze masive, un reject total al ficatului.

Transmiterea de la mamă la făt. Riscul de transmitere de la mamă la făt este de 100 %, dacă femeia face hepatită B în ultimele 3 luni de sarcină.  Copiii respectivi dezvoltă o hepatită de regulă biochimică şi histologică (rar clinică), cu riscul transformării în hepatită cronică sau de purtători cronici de AgHBs.

În Taiwan 95 % din copii născuţi din mame AgHBs+ rămăn purtători cronici.

În cazul unei femei purtătoare de AgHBs, care devine gravidă, dar prezintă şi AgHBs riscul rămâne tot atât de important 80 – 95 %

Pentru gravidele cu AgHBs dar ( – ) pentru AgHBe riscul de transmiterea VHB la făt este de numai 20 %.

Astfel AgHBe conferă o mare infecţiozitate gravidei pentru făt.

Gravidele cu AgHBe nasc copii cu hepatită B în timp ce acelea care prezintă anticorpi anti AgHBe nasc copii fără hepatită.

Modelul de transmitere cel mai frecvent al VHB de la mamă este infecţia perinatală în cursul trvaliului şi  expulziei precum şi postnatală  prin contactul intim cu mama infectată.

Consecinţele asupra nou-născutului sunt variate: hepatita B asimptotică, hepatita cronică, purtător cronic (15 %) risc de apariţie a cancerului primar hepatic.

Unele studii au arătat o influenţă nefavorabilă asupra sarcinii şi asupra nou-născuţilor, prin procentul mai mare de avort spontan, prematuritate şi mortalitate crescută perinatală.

Hepatita posttransfuzională:

      apare la 15 – 180 zile de la transfuzie;

      se încadrează între bolile iatrogene;

      infecţiozitatea sângelui poate fi pusă în evidenţă în lipsa AgHBs prin decelarea Ac anti AgHBc, indicator mai sensibil al prezentei VHB;

      sugarii şi copii mici, lipsiţi de imunitatea antihepatică fac mai frecvent hepatită după transfuzii de sânge.

         Tablou clinic 

         Incubaţia durează în medie 70 zile cu extreme 45-200 zile, bonlavul fiind contagios în acest interval.

         Debutul insidios poate dura 2-5 săptămâni cu febră, tulburări digestive, moderate, frecvent întâlnindu-se manifestări alergice.

         Afectarea digestivă este expresia unei inflamaţii gastro intestinale, cu tulburări de tonus şi  secreţie (dovedită prin biopsii, tubaj, examene radiologice).  Manifestările din partea căilor biliare sunt de tip funcţional sau procese inflamatorii ( coledocide, oddite).  Afectarea pancreasului este frecventă.  Riscul diabetogen posthepatitic nu este dovedit.  Apar şi manifestări cu dureri abdominale corespunzatore unui infiltrat limfoplasmocitar al mucoasei.

Manifestările articulare sunt cele mai frecvente (30%), articulaţiile mici devin dureroase, roşii, umflate.  Durerile persistă 2 săptămâni şi dispar odată cu dispariţia icterului, fiind agravate de medicamentele antiinflamatorii.

Manifestările cutanate (25 %) dispar de obicei în 4 săptămâni şi constau din erupţii, urticarie difuză sau localizată, eritem, purpură.

         Perioada de stare se manifestă prin icter cu instalare lentă, se menţine ridicat 2-3 săptămâni, gastro-duodenită, inflamaţia căilor biliare, pancreatita catarală, conjuctivite, pleurezie.

         Hepatita B – Forme clinice        

         – forma anicterică;

         – forma colestatică, mai frecventă la adulţii cu valori ale bilirubinemiei între 5-15 md/dl cu creşterea fosfatazei alcaline între 15-30 U.I, a globulinelor Alfa 2 şi Beta;

         – forme prelungite – sunt patru tipuri:

                   – hepatita virală prelungită simpla ;

                   – hepatita virală acută persistentă – 3 ani ;

                   – hepatita virală ondulantă cu scăderi multiple ;

                   – hepatita virală prelungită cu potenţial de cronicizare ;

         – forme grave – hepatita fulminantă survine în primele  2 săptămâni de boală la copii şi adulţii  tineri.

         Complicaţii 

         – infecţioase: anemii în perioada acută sau în convalescenţă, anemie aplastică, panarterita nodoasă, suprainfecţii biliare sau recurenţa tuberculozei;

         – funcţionale: vegetative, balonare abdominală, diskinezii biliare, digestia dificilă, hiperbilirubinemia;

         – hepatita cronică poate fi persistentă sau agresivă

         – ciroza hepatică

         – cancerul hepatic primar – VHB este primul virus uman sigur oncogen

         – starea de purtător cronic, asimptomatic – riscul dezvoltării de portaj cronic este maxim la vârsta mică.

         Diagnostic hepatita B                  

         Diagnosticul clinic este sugerat de vârstă, de prezenţa în copilarie a unei hepatite virale, de debutul alergic sau reumatismal, de forma clinică şi de datele epidemiologice, efectuarea în ultimile 6 luni de injectii, transfuzii, tratament dentar, tatuaj, contact intim cu un bolnav cu HVB sau purtător de AgHBs.

         Examene de laborator

         1. Specifice: Viremie foarte mare (1000000000-10000000000 virioni/ml), AgHBs este pozitiv, anticorpi anti-HBsAg, anticorpi anti-HBc.

         2. Teste funcţionale: Enzimele hepatice (TGO, TGP) cresc lent rămânând în platou peste o lună de zile, testul de disproteinemie, teste pentru identificarea fibrozei hepatice, etc.

         Diagnosticul diferenţial

         In perioada preicterică HVB poate fi confundat clinic cu gastrita acută, gastroduodenita, toxiinfecţiile alimnetare, pancreatite, colecistita, apendicita, gripa şi alte viroze respiratorii sau boli eruptive: scarlatina, rubeola, mononucleoza infectioasă, erupţii urticariene, meningite virale.

         In perioada icterică diagnosticul diferenţial se face cu icterul din mononucleoza infecţioasă, din infecţia cu virus citomegalic, cu virusul ECHO, cu icterul din rubeola congenitală, leptospiroză, salmoneloză, febra tifoidă, speticemii, cu icterul din afecţiuni ale căilor biliare: colecestite, angicolite, abcese  din hepatitele toxice, tetraclorura de carbon, etilism, ingestie de ciuperci, icterele mecanice sau hemolitice.

Prognostic

         Prognosticul hepatitei virale acute: bune în general este mai rezervat când se insoţeşte de fenomene nervoase, somnolenţă, nelinişte, delir, când vărsăturile sunt persistente şi icterul se prelungeşte ori este recidivant şi însoţit de puseuri febrile.

         Evoluţia

         Vindecarea în rândul pacienţolor cu hepatita B se obţine doar în 80-85 % din cazuri din care 10-15 % se cronicizează, 1-25 % rămân purtători cronici de AgHBs şi 1 % mor.

Majoritatea celor infectaţi cu virusul hepatic B vor dezvolta forma cronică a hepatitei B. Riscul cronicizării depinde de vârsta la care acestia sunt infectaţi. Mai mult de 90% dintre nou-născuţii infectaţi, 50% dintre copiii şi 5% dintre adulţii infectaţi cu virusul hepatic B vor dezvolta hepatita cronică. Şi să nu uităm că hepatita B este responsabilă după unele statistici de 80% dintre cazurile de cancer de ficat.

Evolutia hepatitei B cronicizate se poate împărţi în 4 faze:

  1. Faza de toleranţă imună (replicativă) – caracterizata de valori normale ale transaminazelor (TGP si TGO), antigen HBs pozitic si de o viremie ridicata. La persoanele infectate in copilarie, aceasta faza poate dura intre 15 si 30 de ani.
  2. Faza de clearance imun (imunoreactivă, hepatită cronică) – cel mai frecvent intalnita, poate dura ani de zile. Este caracterizata de transaminaze ridicate, AgHBe pozitiv si replicare virala inalta.
  3. Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv de VHB) se caracterizeaza prin prezenta AgHBs, prin absenta AgHBe, viremie nedetectabila sau foarte joasa si valori normale ale transaminazelor.
  4. Faza de reactivare este caracterizata prin valori ridicate ale transaminazelor, de replicare virala si de o posibila reaparitie a AgHBe. Aceasta faza poate fi spontana sau se poate datora unor mutatii sau unor coinfectii virale.

Tratament hepatita … —>